Der Stellenwert der Vagus-Nerv - Stimulation in der Epilepsietherapie

Schmidt D, Elger CE, Stefan H, Bergmann A, Bauer G, Brandl U, Despland P, Dorn T, Ernst J P, Flierl A, Holthausen H, Luef G, Körner E , Krämer G, Meencke HJ, Mamoli B, Merschhemke M, Noachtar S, Ott E, Pohlmann-Eden B, Runge U , Scherrmann J , Schnizer M, Tettenborn B , Wieser H.G.

Zusammenfassung

Die Stimulation des linken Nervus vagus im Halsbereich mittels einer implantierten Schrittmachers reduziert die Zahl medikamentös nicht behandelbarer und operativ nicht gut angehbarer Anfälle, insbesondere bei fokalen Epilepsien und Lennox-Gastaut- Syndrom, bei bis 40% aller Patienten um 50%. Die Zahl der Anfälle nimmt innerhalb von drei Monaten um etwa 25% ab, und bei manchen Patienten tritt eine Wirkung erst nach sechs Monaten auf. Mit der VNS kann in einzelnen Fällen Anfallsfreiheit erzielt werden. Die Patienten können mit einem Magneten die Stimulation nach Bedarf variieren.

Vorteil der Vagusnerv-Stimulation (VNS) ist die gute Verträglichkeit; die Implanatation wird in der Regel gut vertragen. Postoperative Infektionen kommen bei etwa 2% vor. Es kommt in der Regel für die Dauer der Stimulation in Abhängigkeit von deren Stärke zu einer leiseren, etwas heiseren Stimme. Bei Anstrengung oder bei chronischer obstruktiver Lungenerkrankung kann es in einzelnen Fällen unter stärkerer Stimulation zu Atemnot kommen. Bei vorbestehender Dysphagie ist das Aspirationsrisiko während der Stimulation erhöht. Wechselwirkungen mit Antiepileptika oder anderen Medikamenten werden nicht beobachtet.

Eine Vorhersage über den voraussichtlichen Erfolg im Einzelfall ist -wie bei der medikamentösen Therapie auch- derzeit noch nicht möglich. Nach 3-5 Jahren wird -je nach Beanspruchung- ein operativer Batteriewechsel notwendig. Vor Implantation sollte sichergestellt sein, daß die Anfälle mit medikamentöser Standardtherapie nicht behandelbar sind und weiterhin, daß kein operativ gut angehbares Epilepsiesyndrom vorliegt. Die VNS kommt nicht in Frage bei Zustand nach Vagotomie.

Die VNS ist zu empfehlen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, deren epileptische Anfälle schwerwiegend sind und die medikamentös und operativ nicht gut zu behandeln sind. Auch nach erfolgloser Operation kann die VNS erfolgreich eingesetzt werden.

Einleitung

Durch die Einführung neuer Antiepileptika und durch die Verbesserung der operativen Therapie inklusive der Vagus-Nerv - Stimulation (VNS) hat sich der Standard der Epilepsiebehandlung in den letzten Jahren verbessert (Schmidt und Elger, 1999). So erfreulich diese Erweiterung auch ist, sie stellt den behandelnden Arzt vor die Aufgabe, eine auf den einzelnen Patienten abgestimmte Behandlungsstrategie zu verwirklichen. Es besteht Einigkeit, die Behandlung der Epilepsie mit der Verordnung von Antiepileptika zu beginnen, die bei etwa 60-70% erfolgreich sind. Führt die medikamentöse Behandlung jedoch nicht zum Ziel, sollte u.a. mittels EEG-Intensivmonitoring rechtzeitig geprüft werden, ob eines der gut operativ gut angehbaren Epilepsiesyndrome vorliegt. Hierzu gehört vor allem die mediale Temporallappenepilepsie, die etwa zwei Drittel aller operierten Patienten ausmacht. Aber auch extratemporale Epilepsien und sog. katastrophale Epilepsien im Kleinkindes- und Kindesalter sind nach aufwendigerer Voruntersuchung erfolgreich zu operieren (Stefan, 1999, Engel, 1996). Bedenkt man aber, daß nur etwa ein Drittel dieser Patienten mit pharmakoresistenten Epilepsien letzlich für einen resektiven epilepsiechirurgischen Eingriff in Frage kommen, wird das potentielle Anwendungsgebiet der VNS deutlich. Für die übrigen Patienten steht als weitere palliative operative Methode die VNS zur Verfügung. Bis zum November 1998 wurden weltweit über 3400 Patienten implantiert, was etwa 3800 Patientenjahren entspricht (Schachter, 1999). Ausführliche Übersichten sind publiziert (Ben-Menachem 1998, Krämer und Schachter, 1999, MacLachlan 1998, Schachter 1998, 1999). Im folgenden wird der Stellenwert der VNS von einer deutschsprachigen Expertengruppe kurz dargestellt.

Wirksamkeit und Nebenwirkungen der Vagus-Nerv Stimulation

Ist bei pharmakoresistenten Anfällen eine epilepsiechirurgische Resektion nicht sinnvoll bzw. möglich oder hat die Operation kein befriedigendes Ergebnis erbracht, bietet die chronische intermittierende VNS im Halsbereich nach Implantation eines Schrittmachers eine wirksame und gut verträgliche palliative Alternative. Es wird eine Stimulationselektrode am linken Nervus vagus angebracht, die unter der Haut mit einem Generator- ähnlich einem Herzschrittmacher- verbunden ist, die alle 5 Minuten 30 Sekunden lang den Vagusnerv stimuliert (Abb.1). Über die zu 80% afferenten Fasern des Nerven wird die Anfallsregulation des Gehirns- speziell vermutlich über das noradrenerge System unter Beteiligung des locus coeruleus- moduliert (Krahl et al., 1999). Allerdings ist der Mechanismus noch nicht ganz geklärt (Schachter 1999).

Auf jeden Fall wird die Zahl der Anfälle - durch kontrollierte Studien nachgewiesen- nach einigen Monaten deutlich verringert (Tab. 1). Anfallsfreiheit wird dabei nur ausnahmsweise erreicht. Alle 454 Patienten aus den Studien E01-5 wurden drei Jahre nach Implantation nachuntersucht. Nach 1, 2 und 3 Jahren wurden noch 96,4%, 84,7% und 72,1% behandelt. Die Zahl der Patienten mit nur noch halb so vielen Anfällen stieg an auf 44,1% im dritten Jahr (Morris et al., 1998). Bei manchen Patienten nimmt die Wirkung noch 3 Jahre nach Implantation zu.

Eine Analyse von 26 konsekutiven Patienten, die nach erfolglosem epilepsiechirurgischen Eingriff mit der VNS behandelt wurden, zeigte bei 16 Fällen Verbesserungen der Anfallskontrolle um 50%, auch bei erfolglos voroperierten Patienten mit fokalen Anfällen. Wenn der Anfallsfokus nicht mit einer strukturellen Läsion einhergeht oder falls er wegen der Nähe zu funktionell nicht verzichtbarem Cortex nicht komplett reseziert werden kann, sollte die VNS als eine zusätzliche Methode in Betracht gezogen werden (Frost et al., 1998). Bei Patienten mit „Sturzanfällen" und fokalen Anfällen sollte die VNS vor der Kallosotomie erwogen werden.

Nebenwirkungen

Obwohl bislang keine gravierenden Nebenwirkungen bekannt sind, ist auch die VNS nicht frei von Beeinträchtigungen. Heiserkeit, Halsschmerzen, Husten, Atemnot, Paraesthesien, Muskelschmerzen und Kopfschmerzen können bei bis zu einem Drittel der Patienten vorübergehend auftreten (Ramsay et al., 1994, Uthmann et al., 1993, Handforth et al., 1998). Folgende Nebenwirkungen wurden berichtet: Stimmveränderungen (29,3%), Parästhesien (11,7%) im ersten Jahr, im zweiten Jahr 19,3% Stimmveränderungen und 5,9% Husten und im 3. Jahr 3,2% Dyspnoe (Morris et al., 1998 ). Ein großer Vorteil besteht darin, daß die Implantation der Stimulationselektrode und des Generators ein kleiner Routine Eingriff ist (Tab.2). Dennoch sollte der Patient natürlich allgemein operabel sein und keine gravierende obstruktive Lungenfunktionsstörung oder eine Schluckstörung aufweisen. Bei präexistenter Schluckstörung kann es während der Stimulation zu einer verstärkten Dysphagie mit Aspiration kommen (Lundgren et al 1998). Selbstverständlich sollte keine Vagotomie vorangegangen sein. Bei 454 Implantationen in fünf Zentren in den USA gab es keine schwerwiegenden postoperativen Komplikationen. Eine Infektion führte 8mal (1,8 %) zu einer Explantation, bei weiteren fünf Fällen (1,1%) konnte eine Explantation vermieden werden. Direkte Affektion des N. vagus führte bei 3 Patienten (0,7%) zu vorübergehender Heiserkeit oder Stimmlippenlähmung. Bei 3 weiteren Patienten (0,7%) kam es zu einer vorübergehenden Hypaesthesie im Halsbereich oder zu einer linksseitigen Facialisparese. Generell wurde die Implantation sehr gut vertragen (Bruce et al., 1998). Eine erhöhtes Mortalitätsrisiko besteht nicht (Annegers et al., 1998). Die Akzeptanz des System bei Patienten ist ausgezeichnet. Über 70% wünschen nach Erlöschen der Batterie nach meist 3 Jahren, einen Batteriewechsel (Schachter 1999).

Vagus-Nerv Stimulation bei Kindern

Von besonderer Bedeutung ist die Wirkung auf Anfälle bei Kindern mit Lennox-Gastaut-Syndrom (Helmers et al 1998, Labar et al., 1998). Obgleich kontrollierte Studien noch fehlen, wurde bei immerhin 6 von 18 Kindern eine mehr als 90%-ige Anfallsreduktion berichtet (Murphy et al , 1995). Bei weiteren 6 Kindern betrug die Abnahme weniger als 90%. Bei den übrigen Kindern wurde keine Besserung erzielt. Nebenwirkungen waren bei allen Kindern Heiserkeit während der Stimulation, Wundinfektion bei einem der 18 Kinder, Inaktivierung des Metallsstreifens von Kreditkarten, sowie kosmetische Gesichtspunkte infolge der Vorwölbung der Haut durch den implantierten Schrittmacher. Allerdings mußte bei der Hälfte der Kinder das Gerät aus unterschiedlichen Gründen wieder explantiert werden. Selten kommt es zu einer Verstärkung einer vorbestehenden Hyperaktivität oder zu einer Zunahme vorbestehender Schluckstörungen. Die maximale Anfallshemmung wird erst nach mehreren Monaten erreicht, und die Wirkung nimmt im Laufe der ersten eineinhalb Jahre kontinuierlich noch weiter zu. Sechzig Kinder und Jugendliche mit meist fokalen Epilepsien im Alter von 3,5 bis 18 Jahren zum Zeitpunkt der Implantation wurden nachuntersucht. Die mediane Anfallsfrequenz sank innerhalb von 18 Monaten auf 42% ab. Bei 20% traten Stimmveränderungen auf und bei 7% Parästhesien. Ansonsten wurde die Implantation gut toleriert. Zwischen den einzelnen Anfallsformen oder den einzelnen Epilepsien unterschiedlicher Ätiologie fanden sich keine Unterschiede im Ansprechen auf die VNS. Schlußfolgerungen der Autoren: Insgesamt scheint die VNS bei pädiatrischen refraktären Epilepsien genauso wirksam und verträglich wie bei Erwachsenen zu sein (Hornig et al., 1998 ).

Stellenwert der Vagus-Nerv-Stimulation in der Epilepsietherapie

Nach den vorliegenden Daten aus kontrollierten Studien bei Patienten mit pharnmakoresistenten fokalen Epilepsien und klinischen Beobachtungern an Patienten mit pharmakoresistenten symptomatischen generalisierten Epilepsien (Labar et al., 1998), läßt sich derzeit zusammenfassend feststellen, daß die VNS eine palliative operative Behandlungsmethode darstellt, die in der Wirksamkeit den neuen Antiepileptika ähnelt, und für Patienten in Frage kommt , die derzeit weder medikamentös noch durch Resektion erfolgreich behandelt werden können (Tab.3 ).

Literatur

Abbildungen und Tabellen

Abb. 1 Vagusstimulation. Das Schema links zeigt den Generator, das subkutane Verbindungskabel und die drei Kontaktelektroden am N. vagus (aus Schmidt und Elger, 1999).

Tabelle 1 Vagusstimulation bei fokalen Epilepsien: Ergebnisse aktiv-kontrollierter Studien. The Vagus Nerve Stimulation Study Group. 1995*, Handforth et al. 1998**.

Tabelle 2 Vor-und Nachteile der Vagusstimulation

Tabelle 3 Entscheidungs-Algorithmus für den Einsatz der Vagusstimulation